日本血吸蟲感染所致的肝臟蟲卵肉芽腫及纖維化病變是其主要病理損害，其致病機制極其復雜，涉及眾多免疫細胞、信號通道及免疫相互作用，到目前為止血吸蟲病肝病變的分子機制尚未完全闡明。余傳信團隊前期的研究成果表明蛋白激酶C（PKCl/i）在血吸蟲感染免疫中發揮了重要作用，敲除小鼠活性CD4+T細胞PKCl/i基因可抑制CD4+T細胞在血吸蟲感染后向Th2，Th17方向極化，減輕血吸蟲病肝臟病變程度。B細胞免疫同樣在血吸蟲病肝病變中發揮了重要作用，敲除活性CD4+T細胞PKCl/i是否影響B細胞的功能，其作用機制是什么目前尚未有報道，深入探討這一問題對進一步揭示血吸蟲病肝臟蟲卵肉芽腫炎癥及纖維化病變形成的機制具有重要的科學意義。近日，余傳信團隊在biomolecules雜志上發表了題為“Conditional Ablation of PKCλ/ι in CD4+ T Cells Ameliorates Hepatic Fibrosis in Schistosoma japonicum-Infected Mice via T Follicular Helper (Tfh) Cell Suppression Coupled with Increased Follicular  Regulatory T (Tfr) and Regulatory B (Breg) Cell Activities”的論著，對這一問題進行了深入的詮釋。

本研究通過肝組織轉錄組測序及免疫功能分析，發現敲除CD4+T細胞的PKCλ/ι重塑血吸蟲感染小鼠肝臟免疫微環境，使BCR信號通道上與抗體分泌相關的基因(LILRB4, FCGR2B)受到抑制，而負反饋因子CD22的表達增強；B細胞功能受到損害，分泌炎癥因子IL-6的效應B細胞減少，而分泌抑炎因子IL-10的調節性B細胞增加，抑制脾臟生發中心（GC）的發育，使分泌抗體的GC (CD95+GL7+) B細胞減少，血清中抗血吸蟲蟲卵抗原特異性總IgG及IgG1水平明顯下降；血吸蟲感染后肝臟中NF-kB炎癥信號通道中p-P65表達水平明顯下降，從而有效地降低了血吸蟲感染所致肝臟蟲卵肉芽腫炎癥及纖維化病變。進一步流式分析結果表明，B細胞的輔助T細胞（Tfh）的發育受到限制，Tfh細胞數量明顯減少，與Tfh功能相關的IL-21、CXCR5、ICOS及轉錄因子BCL6的表達水平明顯降低，而抑制B細胞功能的濾泡調節T細胞（Tfr）數量明顯增多，肝臟中抑炎因子IL-10水平明顯升高。

肝臟組織單細胞RNA測序分析結果證實，敲除CD4+T細胞的PKCλ/ι改變肝臟中免疫細胞的組成，同時細胞間相互作用的數量與強度明顯增強。與炎癥相關枯否氏細胞，中性粒細胞數量明顯下降，而抑制炎癥的濾調節性T細胞（Tfr）的數量則明顯上升。偽時間軌亦分析顯示在血吸蟲感染后期T細胞主要向調節性T細胞（Treg）及濾泡調節T細胞方向（Tfr）發展。與野生鼠相比，CD4+T細胞的PKCλ/ι缺失使鼠肝臟中Tfr細胞與B細胞之間的互作用的數量與強度明顯增強，與抗炎作用相關的信號通道（如IL-10信號通道）明顯增強，而與促炎反應相關的信號通道（如TNF-a信號通道）則顯著受到抑制。IL-10配體與受體之間的相互作用由主要發生野生鼠的肥大細胞與其它各種細胞之間轉變為PKCλ/ι敲除鼠的Tfr與各種細胞之間。

本研究結果證明了PKCλ/ι除了調節Th2細胞功能外，還可以通過調節Tfh細胞及Tfr的功能，繼而影響Breg細胞的功能及T-B細胞之間的相互作用來促進日本血吸蟲感染小鼠肝纖維化病變。本研究成果進一步證明了PKCλ/ι是一個潛在具有治療血吸蟲病肝臟病變價值的靶標分子。

本研究首次證實，在CD4+ T細胞中敲除PKCλ/ι可通過“抑制Tfh功能—增強Tfr/Breg功能—促進IL-10分泌” 的協同機制，最終抑制病理性抗體產生和炎癥反應，從而減輕血吸蟲病肝纖維化。該發現不僅深化了對血吸蟲病免疫病理機制的理解，也為將PKCλ/ι作為免疫干預新靶點、開發抗肝纖維化新策略提供了堅實的科學依據。

江蘇省血吸蟲病防治研究所梅叢進和楊瑩瑩為本文的第一作者；宋麗君副研究員和余傳信研究員為本文的共同通訊作者，原文鏈接：https://www.mdpi.com/2218-273X/15/10/1430