瘧疾是嚴(yán)重威脅人類健康的重大傳染病，藥物治療仍是當(dāng)前瘧疾防控的主要手段。青蒿素及其衍生物因其高效、低毒的特性，在全球抗瘧治療中得到廣泛應(yīng)用，其發(fā)現(xiàn)者屠呦呦先生也因此榮獲2015年諾貝爾獎(jiǎng)。但近年來瘧原蟲對青蒿素類藥物逐漸產(chǎn)生抗性，青蒿素耐藥性問題已成為全球瘧疾防控的核心挑戰(zhàn)。因此，深入闡明青蒿素耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制，不僅可為耐藥性治理保護(hù)青蒿素類藥物提供理論支撐，也是新型抗瘧藥物研發(fā)的重要參考。有研究發(fā)現(xiàn)，位于第13號染色體上的Kelch13（K13）基因與瘧原蟲青蒿素抗性密切相關(guān)，揭示了經(jīng)典的遺傳學(xué)調(diào)控途徑在瘧原蟲青蒿素抗性機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。本團(tuán)隊(duì)此前研究發(fā)現(xiàn)，在藥物壓力下，瘧原蟲可通過滯育機(jī)制延長早期環(huán)狀體周期，縮短對青蒿素敏感的發(fā)育階段，從而減弱藥物對其的特異性殺傷效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生青蒿素耐受表型（iScience, 2022）。此外，結(jié)合境外輸入性瘧原蟲樣本庫全基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)大量非K13突變的蟲株同樣能夠表現(xiàn)出青蒿素抗性，其分子機(jī)制有待闡明。

2025年7月23日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院張青鋒/江蘇省血吸蟲病防治研究所曹俊課題組合作在Nature Communications（一區(qū)Top期刊，IF:15.7）上發(fā)表了題為“Epigenetically conferred ring-stage survival in Plasmodium falciparum against artemisinin treatment”的研究性論著，首次系統(tǒng)揭示了瘧原蟲青蒿素抗性產(chǎn)生的表觀遺傳學(xué)新機(jī)制。該研究聚焦瘧原蟲形成滯育狀態(tài)的表觀遺傳機(jī)制，首次發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶PfMYST與瘧原蟲青蒿素抗性存在顯著負(fù)相關(guān)性；并運(yùn)用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，成功構(gòu)建惡性瘧原蟲Pfmyst基因條件性敲減蟲株，通過抗性表型及代謝表型的系統(tǒng)驗(yàn)證，證實(shí)當(dāng)Pfmyst水平下降時(shí)，瘧原蟲可通過滯育產(chǎn)生抗性表型，且該表型能夠隨Pfmyst水平回升而可逆性改變。還進(jìn)一步結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，明確隨Pfmyst水平下降而呈現(xiàn)滯育效應(yīng)的蟲體亞群，在單細(xì)胞層面深度揭示其通過調(diào)控早期環(huán)狀體滯育狀態(tài)介導(dǎo)青蒿素抗性的分子機(jī)制。

綜上所述，該研究基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序等高通量分析技術(shù)，鑒定得到藥物暴露后瘧原蟲滯育蟲體亞群，并據(jù)此提出了一種基于表觀遺傳學(xué)的瘧原蟲青蒿素抗性新機(jī)制：當(dāng)瘧原蟲遭遇青蒿素藥物壓力時(shí)，可通過表觀遺傳通路動(dòng)態(tài)調(diào)整其生活史發(fā)育周期，使部分早期環(huán)狀體期蟲體進(jìn)入滯育狀態(tài)，縮短藥物敏感階段蟲體的時(shí)長，從而產(chǎn)生耐藥表型。這一發(fā)現(xiàn)為解析瘧原蟲耐藥機(jī)制打開了全新視角，明確了瘧原蟲等病原生物通過表觀遺傳調(diào)控應(yīng)對藥物壓力的新機(jī)制。

江蘇省血吸蟲病防治研究所副研究員俞心愉博士、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院何金燦博士、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院王常虹博士、美國國家過敏與傳染病研究所穆箭兵博士、南昌醫(yī)學(xué)院陳璇博士為本文共同第一作者；同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院張青鋒教授、江蘇省血吸蟲病防治研究所曹俊研究員、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院江賜忠教授、美國國家過敏與傳染病研究所Thomas E. Wellems教授和法國斯特拉斯堡大學(xué)Didier Menard教授為本文共同通訊作者。原文鏈接：Epigenetically conferred ring-stage survival in Plasmodium falciparum against artemisinin treatment.